El ascenso del Imperio asirio se inició con el reinado de Tiglatpileser III, que centralizó el aparato de gobierno y reformó el ejército. Aprovechando el momento de crisis y confusión en el que se hallaba sumido el reino, puso en marcha una serie de reformas que mejoraron la eficiencia y la seguridad del imperio. Su ambiciosa política exterior le llevó a conquistar Armenia y a hostigar los territorios de Egipto y Siria.
Su sucesor e hijo, Salmanasar V, fue derrocado por Sargón II, quien reinó durante los años 721-705 a.C. Este comandante en jefe del ejército, que invadió Samaria, condenó al exilio a más de 27.000 personas y arrasó el reino de Israel. La misma suerte corrió el reino meridional de Judea y su capital, Jerusalén. Mientras tanto, Babilonia conseguía liberarse del yugo asirio y Sargón II, incapaz de controlar la revuelta, dirigió su atención hacia Siria.
En el año 705 a.C., Sargón II fue asesinado y su sucesor e hijo Sennaquerib decidió trasladar la capital desde Dur Sharrukin a Nínive. El reinado de Sennaquerib (704-681 a.C.) estuvo marcado por las continuas rebeliones de los pueblos que tenía sometidos. En Occidente, las ciudades sirio-palestinas se unieron en una coalición apoyada por Egipto, pero fueron rápidamente derrotadas.
En el año 701 a.C., en el reino de Judea, estalló una revuelta de nuevo apoyada por Egipto y encabezada por Ezequías. Sennaquerib saqueó varias ciudades del reino y asedió Jerusalén, pero pronto abandonó la lucha para regresar a Nínive.
En estos años también Babilonia se rebeló de nuevo, y la respuesta de Sennaquerib en esta ocasión fue cruel: conquistó la ciudad, la saqueó, la incendió, e hizo abrir los canales que la rodeaban para inundar los terrenos adyacentes y convertirlos en una ciénaga, de este modo quería forzar la migración de sus habitantes y asegurarse de que la ciudad no pudiera recuperarse nunca más.
Sennaquerib nombró sucesor a uno de sus hijos menores, Asarhaddón, que cansado de las continuas injerencias de Egipto decidió invadir el país (llegó a Menfis en el 670 a.C.). Las fronteras del Imperio asirio alcanzaron entonces su máxima extensión, ya que abarcaron los territorios que iban desde Chipre hasta las regiones iranís habitadas por medos y persas, y el reino de Urartu en el norte.
En los últimos años del reino de Asurbanipal, que había derrotado a los egipcios tras destruir Menfis y Tebas, las fronteras empezaron a contraerse y se manifestaron los primeros síntomas del inminente desplome: los babilonios se rebelaron de nuevo y los medos dieron el golpe decisivo. Assur y Nínive fueron conquistadas e incendiadas.